本校創立於民國十三年四月一日，初為一年制女子專修科，附設於臺南商業補習學校，越三年，始改為三年制。民國二十二年四月正式獨立，稱為「臺南女子技藝學校」，翌年五月遷入進學街新建校舍。民國二十六年、三十年，先後更名為「臺南實踐女學校」、「臺南家政女學校」。迨民國三十三年四月乃改為「臺南商業實踐女學校」。民國三十四年十二月十七日林章達先生奉令接收本校，翌年二月改稱「臺南市立女子初級商業職業學校」。民國四十一年八月奉令試辦高初級部家事科，民國四十三年奉廳令正式改為「臺南市立家事職業學校」。

民國四十五年九月兼辦普通初中，民國四十六年八月奉令代辦臺南市女中業務，同年十一月一日該校成立，將本校四十五學年度兼辦之初中移交該校接管。民國五十一年八月一日改制為「臺灣省立臺南家事職業學校」。民國五十九年七月初級部結束，更名為「臺灣省立臺南高級家事職業學校」。民國六十一年八月一日起改制為「臺灣省立臺南家齊女子高級中學」。

本校創始迄今，歷七十餘年。光復之初，僅有六班，學生三百人，在林校長章達主持校務十年中，增築校舍，充實設備、班數及學生年有增加，歷屆畢業生服務社會多有優良表現，奠定本校發展之基礎。民國四十五年一月林校長辭職，由市府派教育科長羅旭升先生兼任。羅兼校長對於整頓環境，提高學習風氣，頗著成效，同年五月省派崔淑芬女士接掌本校。四十八年六月間崔校長奉派赴日考察家政教育，辭職獲準。省派鄧建黃先生接掌，鄧校長積學長才，且富教學經驗，對於學生素質之提高，讀書風氣之培養，教學方法之改善升學就業之輔導莫不積極策進，卓著成效，由是乃於五十一年八月獲準改晉省立。

民國六十一年八月改制為「省立臺南家齊女子高級中學」，仍兼辦家事科，學校人事一仍舊貫，惟學生人數激增，不但原有之校舍不敷支配，即現有之空間亦不足適應，在全體教職員之共同節約下，將舊有木造校舍及平屋教室改建成現有之樓房教室，並將校門移往健康路，雄偉壯觀。

民國六十四年八月一日鄧校長奉準退休，省派陳麗卿女士接掌，歷經十二年，對校務之興革、師資之提高、教學之改進以及升學率之提升均不遺餘力。

民國七十六年八月，陳校長奉調臺南女中，省派王雁彬女士履任，王校長戮力行政革新，秉持五育並重、均衡發展的理念，著重學術性、教育性、研究性、前瞻性之展望，擬訂校務中程發展計畫，七年半以來，學校氣象煥然一新矣。

民國八十四年二月，王校長功成身退，省派蘭陽女中校長唐璽惠女士履新，唐校長為一位踏實的教育工作者，亦為本校傑出校友，履任之初，即秉持人文關懷精神，提出「學校家庭化、校園書香化」做為本校未來發展的指標，以融洽和諧的校園倫理，凝聚師生的情感；以積極踏實的讀書風氣，塑造祥和的社會。八十九年二月配合政府精省作業，本校改隸中央，更名為『國立臺南家齊女子高級中學』，附設補校亦正名為『國立臺南家齊女子高級中學附設女子高級中學進修學校』，九十年八月唐校長退休，教育部門遴聘花蓮女中校長田正美女士接掌本校，田校長因應社會的變遷，秉持尊重開放接納的胸襟，以人性化的領導，凝聚教職員工生的向心力，塑造溫馨安祥的校園文化，使學校發展成一所具前瞻性、有特色的學校。